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02.10.2008

Newsletter Nr. 5/2008

Anti-Müller-Hormon und Inhibin B: Eintritt der Menopause Die Suche nach genetischen Grundlagen für die Endometriose Methoden für die Vorhersage für die Entstehung von Blastozysten Erhöhte Östrogenaktivität in Endometrioseherden 1. Anti-Müller-Hormon und Inhibin B: Eintritt der Menopause. AMH (Anti-Müller-Hormon), Inhibin B und FSH gelten als Marker der ovariellen Reserve. Während AMH wegen fehlender zyklischer Schwankungen in allen Zyklusphase als Marker der ovariellen Reserve bestimmt werden kann, gilt das für Inhibin B und FSH nur für die ersten Tage des Zyklus. AMH erfasst den vorhandenen Pool mittels FSH stimulierbarer Follikel. Inhibin B, welches von den Granulosa- und Thekazellen gebildet wird, ist ein Indikator für die Größe der Zahl (Kohorte) der am Zyklusanfang heranwachsenden antralen Follikel. Niedriges Inhibin B am Anfang des Zyklus zeigt eine kleine Kohorte an. Da Inhibin B eine dämpfende Wirkung auf hypophysäre Ausschüttung von FSH hat, führt ein niedriger Inhibin B-Spiegel zu erhöhten FSH-Spiegeln. Niedrige und nicht mehr nachweisbare AMH- und Inhibin B-Spiegel markieren das Ende der generativen Funktion der Ovarien. Die generative Funktion erlischt allerdings eher als die endokrine (hormonale) Funktion der Eierstöcke. Die vorliegende Studie zeigt, dass es noch etwa 4 – 5 Jahre dauert, bis nach niedrigen oder nicht mehr nachweisbaren AMH- und Inhibin B-Spiegeln im Serum die Menopause (letzte Menstruationsblutung) eintritt. Literatur Sowers MR, Eyvazzadeh AD, McConnell D, Yosef M, Jannausch ML, Zhang D, Harlow S, Randolph JF Jr. Anti-mullerian hormone and inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition, J Clin Endocrinol Metab. 2008 Sep;93(9):3478-83 TOP 2. Die Suche nach genetischen Grundlagen für die Endometriose Vor etwa 10 Jahren haben führende Endometrioseforscher die Auffassung vertreten, dass in wenigen Jahren, also etwa um 2002 bis 2004, die genetischen Grundlagen der Endometriose geklärt seien. Dieser Übersichtsartikel beschreibt, dass man im Jahre 2008 noch weit von diesem ehrgeizigen Forschungsziel entfernt ist. Forschungsgruppen sollten zusammenarbeiten und bei möglichst vielen Fällen von Endometriose das jeweils ganze Genom aufarbeiten, um genetische Charakteristika zu identifizieren. Kommentar von Ferticonsult: Die Endometriose (Endometriosis genitalis interna et externa et extragenitalis – so die alte aber auch heute wieder zutreffende Nomenklatur)) ist ein - auch bezüglich der Ursachen - höchst heterogenes Krankheitsbild. Gesichert ist, dass die Endometriose die Folge einer Dislozierung basalen Endometriums ist. Diese Dislozierung erfolgt durch iatrogenes Trauma und /oder durch ein Trauma, das in der Funktion des Uterus selbst begründet ist (sog. „Autotraumatisierung“ des Uterus mit Dislozierung von Fragmenten basalen Endometriums). Beispiele von iatrogener Endometriose sind die Bauchwandendometriose nach Sectio caesarea, die peritoneale Endometriose nach laparoskopischem Uterusmorcellement sowie Endometriosen, die gehäuft nach Abortkurettagen auftreten. Die Möglichkeit der Autotraumatisierung liegt in der genuinen peristaltischen Funktion des Uterus. Sie führt dazu, dass ca. 70% aller Frauen am Ende ihrer reproduktiven Phase eine Adenomyosis uteri (Endometriosis genitalis interna) entwickelt haben. Bei einer so hohen Prävalenz der prämenopausalen Adenomyose ist schwerlich mit einer genetischen Disposition zu rechnen. Jüngere Frauen mit einer Endometriose weisen eine Hyperperistaltik des Uterus auf. Diese beruht auf einer verstärkten Stimulation archimetraler Östrogenrezeptoren. Dies kann durch Xenoöstrogene (sog.endokrine Disruptoren) erfolgen (z.B Dioxin) aber auch durch eine parakrin erhöhte Östrogenaktivität lokal (d.h. im Endometrium) durch Aromatisierung androgener Präkurdoren. Frauen mit Endometriose/Adenomyose weisen erhöhte E2-Konzentrationen im Menstrualblut auf. Autotraumatisierung und östrogene Aktivität der Archimetra können sich gegenseitig aufschaukeln, so dass das Krankheitsbild in einigen Fällen aus einem initialen aber nur passageren Stimulus resultiert (z.B. Abortkurettage oder eine längere Phase juveniler anovulatorischer Zyklen mit erhöhten Östrogenspiegeln im Blut und konsekutiver Hyperperistaltik und Autotraumatisierung). Im Tierexperiment zeigte sich, dass eine längere Behandlung von Rhesusäffinnen mit Östrogenpflastern signifikant zu einem gehäuften Auftreten von Endometriosen bei diesen Tieren führte. Diese Überlegungen zeigen, dass die genetische Grundlage der Endometriose möglicherweise ein Phantom ist oder mögliche genetische Faktoren so weit „vorgelagert“ sein können, dass sich ein Zusammenhang mit der Endometriose nicht ohne weiteres erschließt. Die Methode der Genanalyse ist sicherlich verlockend als „by passing“ einer mitunter mühsamen pathophysiologischen Erforschung des Krankheitsbildes. Aber auf letztere (und damit auf den mit dem Krankheitsbild vertrauten, forschenden Kliniker) kann nicht verzichtet werden. Prof. Dr. G. Leyendecker Literatur Montgomery GW, Nyholt DR, Zhao ZZ, Treloar SA, Painter JN, Missmer SA, Kennedy SH, Zondervan KT. The search for genes contributing to endometriosis risk.Hum Reprod Update. 2008 Sep-Oct;14(5):447-57. TOP 3. Methoden für die Vorhersage der Entstehung von Blastozysten Die Blastozyste ist ein unabdingbares Durchgangsstadium zur erfolgreichen Implantation. Es ist das Ziel der Assistierten Reproduktion einen solchen Embryo zu finden und zu transferieren. Es gibt verschiedene Methoden, um auf den jeweiligen Stufen der Entwicklung von der Eizelle, über den Präembryo bis zum frühen Teilungsembryo diese Identifizierung zu sichern. Die sicherste Voraussagekraft hinsichtlich des Entstehens einer Schwangerschaft bietet allerdings erst die Blastozyste selbst. Kommentar von Ferticonsult: Neulich wurde in zwei deutschen Fachorganen erneut der Wert der Blastozystenkultur unter den Bedingungen des deutschen Embryonenschutzgesetzes (EschG) in Frage gestellt. Unseres Erachtens haben die Kinderwunschpaare, die sich der Assistierten Reproduktion (IVF und ICSI oder evtl sogar IMSI) anvertrauen, einen Anspruch darauf zu erfahren, ob sich während ihrer Behandlung überhaupt Blastozysten und wenn ja, wie viele Blastozysten und mit welcher Qualität entwickeln. Denn sie sind es ja, die letztlich nach Beratung durch den Arzt darüber zu entscheiden haben, ob sie eine Therapie nach Misserfolg(en) fortsetzen wollen, ob sie die Zahl der Embryonen in einem Folgezyklus erhöht haben wollen (von zwei auf drei) etc. Wie soll ein Arzt kompetent beraten, wenn er noch nicht einmal weiß, ob das reproduktionsbiologische Potential eines Paares zur Entwicklung von Blastozysten unter den Bedingungen des EschG überhaupt gegeben? Prof. Dr. med. G. Leyendecker Literatur Guerif F, Le Gouge A, Giraudeau B, Poindron J, Bidault R, Gasnier O, Royere D. Limited value of morphological assessment at days 1 and 2 to predict blastocyst development potential: a prospective study based on 4042 embryos. Hum Reprod. 2007 Jul;22(7):1973-81. TOP 4. Erhöhte Östrogenaktivität in Endometrioseherden: Durch Östrogen hochreguliertes Tenascin in Endoemetrioseherden. Tenascin ist ein Glykoprotein der extracellulären Matrix (ECM) und findet sich überall im Körper unter anderem auch im Endometrium mit hoher Expression im proliferierenden Endometrium. Tenascin findet sich stark exprimiert in Endometrioseherden und wird von Östrogen hochreguliert. Dies ist ein weiterer Beleg dafür, dass in Endometrioseherden eine verstärkte parakrine Östrogenaktivität besteht. Kommentar von Ferticonsult: Bereits früher wurde gezeigt, dass ein östrogen-abhängiges Gen (Cyr61) im Vergleich zu dem Endometrium gesunder Frauen im Endometrium von Frauen mit Endometriose und in den Endometrioseherden dieser Frauen extrem hochreguliert ist. Die Ursache(n) des archimetralen Hyperöstrogenismus bei Endometriose steht m. E. im Fokus der Endometrioseforschung (sieh auch unter 2.). Prof. Dr. med. G. Leyendecker Literatur Tan O, Ornek T, Seval Y, Sati L, Arici A. Tenascin is highly expressed in endometriosis and its expression is upregulated by estrogen. Fertil Steril. 2008 May;89(5):1082-9. Epub 2007 Aug 6. TOP

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